Cellule senescenti RANKL+ sottoposte a stress meccanico: un bersaglio terapeutico per il riassorbimento radicolare ortodontico mediante senolitici

International Journal of Oral Science volume 15, numero articolo: 20 (2023) Citare questo articolo

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In odontoiatria, il riassorbimento radicolare ortodontico è un problema di lunga durata senza una strategia di trattamento efficace e i suoi meccanismi, in particolare quelli relativi alle cellule senescenti, rimangono in gran parte sconosciuti. Qui, abbiamo utilizzato un modello di movimento dei denti di intrusione ortodontico con un L-loop nei ratti per dimostrare che le cellule senescenti indotte da stress meccanico aggravano il riassorbimento della radice apicale, che è stato impedito dalla somministrazione di senolitici (un cocktail di dasatinib e quercetina). I nostri risultati hanno indicato che i cementoblasti e le cellule del legamento parodontale sono andati incontro a senescenza cellulare (p21+ o p16+) e ad un attivatore fortemente espresso del recettore del fattore nucleare kappa B (RANKL) a partire dal terzo giorno, inducendo successivamente odontoclasti positivi alla fosfatasi acida tartrato-resistente (TRAP) e provocando riassorbimento della radice apicale. Più cellule senescenti p21+ esprimevano RANKL rispetto alle cellule senescenti p16+. Abbiamo osservato solo cambiamenti minori nel numero di cellule non senescenti RANKL+, mentre le cellule senescenti RANKL+ sono aumentate notevolmente dal settimo giorno. Curiosamente, abbiamo anche trovato cellule catepsina K+p21+p16+ nella fossa di riassorbimento della radice, suggerendo odontoclasti senescenti. La somministrazione orale di dasatinib e quercetina ha ridotto notevolmente queste cellule senescenti e le cellule TRAP+, alleviando infine il riassorbimento radicale. Complessivamente, questi risultati svelano quegli stimoli aberranti nelle cellule senescenti precoci RANKL+ indotte dal movimento ortodontico intrusivo dei denti, che hanno un ruolo fondamentale nell'odontoclastogenesi e nel successivo riassorbimento delle radici. Questi risultati offrono un nuovo obiettivo terapeutico per prevenire il riassorbimento radicolare durante il movimento ortodontico dei denti.

Il riassorbimento della radice apicale durante il trattamento ortodontico affligge comunemente gli ortodontisti. Ad esempio, in alcuni studi precedenti, i tassi di incidenza del riassorbimento radicolare sono stati raggiunti al 90% e al 100%.1 Inoltre, un riassorbimento radicolare apicale da moderato a grave si verifica nel 12%-17% dei pazienti ortodontici, provocando occasionalmente l'effetto collaterale clinico indesiderato , perdita dei denti.2 Tuttavia, attualmente, non esistono terapie preventive efficaci. Pertanto, è necessario esplorare i bersagli terapeutici nascosti basati su nuovi meccanismi.

Il riassorbimento delle radici è un meccanismo complesso alla base di un'orchestra di attivazione cellulare non fisiologica e di mobilitazione di numerose cellule.3 Simili agli osteoclasti associati al riassorbimento osseo, gli odontoclasti emergono per riassorbire le superfici delle radici.4,5 L'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa B La via correlata al ligando (RANKL)/RANK è una delle vie classiche che promuove vigorosamente l'induzione e l'attivazione degli odontoclasti e dell'osteoclastogenesi.3 Vari tipi di cellule, come i cementoblasti e le cellule del legamento parodontale (PDL), esprimono questo ligando.6,7 Inoltre, molteplici fattori di stress facilitano l'espressione di RANKL, tra cui l'infiammazione, le specie reattive dell'ossigeno (ROS) e lo stress meccanico non fisiologico.8,9 Ad esempio, una linea cellulare di cementoblasti umani immortalati e le cellule PDL esprimono significativamente RANKL sotto stress;10,11 ,12,13,14 Il movimento ortodontico dei denti (OTM) attiva i cementoblasti per indurre l'espressione di RANKL.15,16 Pertanto, considerando le somiglianze tra osteoclastogenesi e odontoclastogenesi,17 i farmaci per l'osteoporosi (ad esempio, il bisfosfato, che causa la morte cellulare diretta, e il denosumab, un anticorpo anti-RANKL che previene la formazione di osteoclasti) sono stati studiati esclusivamente per il trattamento del riassorbimento radicolare.18,19 Tuttavia, finora, questi farmaci non hanno ancora raggiunto l'applicazione clinica.

La senescenza cellulare è inevitabile per le cellule invecchiate, con conseguente arresto irreversibile della proliferazione, forti segnali mitogeni, telomeri accorciati, danno al DNA e aumento dei ROS in vitro e in vivo.20,21 In particolare, il danno al DNA svolge un ruolo cruciale nella prematura indotta dallo stress. senescenza, evocata da vari fattori di stress, come agenti meccanici, ossidativi, radiazioni e genotossici.22,23,24,25 Anche in odontoiatria, la senescenza cellulare indotta dall'etanolo è stata segnalata nei cementoblasti e nelle cellule del legamento parodontale.26 Anche altri ricercatori hanno hanno dimostrato che i cementoblasti subiscono senescenza cellulare e inibizione della calcificazione in risposta a stimoli di stress meccanico.27 Le cellule senescenti generalmente attivano cascate di fattori di trascrizione, come p53/p21CIP1, una via coinvolta nella repressione del ciclo cellulare, e p16INK4A/RB.28,29 Pertanto, p21 e p16 sono marcatori ben utilizzati per rilevare le cellule senescenti.30,31 Inoltre, i rapidi progressi negli studi sulla senescenza cellulare hanno rivelato che le cellule senescenti sono implicate in varie malattie legate all'età e influenzano la durata della vita secernendo fenotipi secretori associati alla senescenza, comprese le sostanze infiammatorie32. che danneggiano i tessuti circostanti.33